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CAR的結(jié)構(gòu) CAR是一種人工構(gòu)建的能夠特異性識別并結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原的嵌合受體，由能夠識別腫瘤抗原的抗體單鏈可變區(qū)和T細胞信號分子融合而成，將CAR的結(jié)構(gòu)通過基因工程轉(zhuǎn)入T細胞后獲得CAR-T細胞。

CAR-T細胞既有特異性結(jié)合腫瘤抗原的特性，又具有靶向殺傷腫瘤細胞的活性。時至今日，CAR已然經(jīng)歷了三代的發(fā)展。第二、三代CAR與第一代CAR相比，能夠使CAR-T細胞在體內(nèi)的存活時間明顯延長，細胞毒活性、增殖能力及細胞因子的釋放明顯提高，進而發(fā)揮持續(xù)的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)。

CAR-T細胞治療成功的招牌女孩 CAR-T細胞治療最成功的一個案例是美國的Emily?Whitehead，5歲時，她被診斷患有急性淋巴細胞白血病。醫(yī)學(xué)上，85%的急性淋巴細胞白血病患兒來說，化療可以治愈，但對于Emily?Whitehead并非如此，在進行首輪化療時發(fā)生感染，差點失去雙腿。后來病情復(fù)發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術(shù)。等待治療期間，病情再次惡化，這時醫(yī)生們已經(jīng)無計可施了。在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細胞，進行遺傳改造成而成為CAR-T細胞，然后再輸回體內(nèi)，以攻擊癌細胞。但這些細胞在攻擊了癌細胞的同時，艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，并戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當晚的幾率只有千分之一。但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復(fù)。兩年后，她依然健康，能彈鋼琴，與狗狗玩耍，后來還上學(xué)了。艾米麗已經(jīng)成為這種全新療法的招牌人物。

CAR-T細胞治療過程 CAR-T細胞技術(shù)應(yīng)用于臨床，包括CAR-T細胞的制備及回輸，具體流程分為5個步驟：
(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細胞中分離出T細胞；
(2)利用基因工程將能特異識別腫瘤細胞的CAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T細胞；
(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量；
(4)進行回輸之前的清髓治療，一般為化療，一方面可以清除免疫抑制細胞，另外可以減少腫瘤負荷從而起到增強療效的作用；
(5)回輸CAR-T細胞，觀察療效并嚴密監(jiān)測不良反應(yīng)。

CAR-T治療血液腫瘤近期最受矚目的成果當屬于2014年7月獲得FDA突破性療法認定的CTL019和于同年11月獲得認定的JCAR015。

CTL019由賓夕法尼亞大學(xué)和諾華聯(lián)合研發(fā)，屬于二代CAR-T。2013年12月，在美國新奧爾良舉行的第55屆美國血液學(xué)會年會上，諾華的CTL019治療研究結(jié)果引起轟動：針對急性淋巴細胞白血病，接受CTL019治療的86%的兒童和100%的成年患者痊愈；針對慢性淋巴細胞白血病，47%的患者對治療響應(yīng)，22%的患者達到痊愈?？紤]參加試驗的大多數(shù)患者屬于其他治療無效的患病晚期，CTL019取得的成績令人印象深刻。2014年10月，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的兩項早期研究結(jié)果顯示，在接受諾華試驗性CAR-T藥物CTL019治療的復(fù)發(fā)（難治）性急性淋巴細胞白血?。╮ALL）兒科及成年患者中，有90%的病人完全緩解。

JCAR015由生物技術(shù)領(lǐng)域的熱門初創(chuàng)公司JunoTherapeutics開發(fā)，屬于第二代CAR-T。根據(jù)Juno?Therapeutics在2014年第56屆美國血液學(xué)會年會上公布的數(shù)據(jù)，在一項臨床試驗中，JCAR015使27名患有rALL的成年患者中24位得到了緩解，緩解率高達89%。

CAR-T細胞治療的副反應(yīng) 作為一種廣受關(guān)注的新療法，與療效同樣重要的是副作用的防控。臨床試驗中不良反應(yīng)的發(fā)生率還是很高的，雖然大部分都可以自行緩解，可是也有部分患者因不良反應(yīng)而退出臨床試驗。脫靶效應(yīng)和細胞因子風(fēng)暴（cytokine?released?syndrome，CRS）是CAR-T細胞治療技術(shù)應(yīng)用過程中的兩大安全問題。

脫靶效應(yīng) 免疫反應(yīng)介導(dǎo)的表達靶抗原的正常組織排斥反應(yīng)被稱為脫靶效應(yīng)。在采用CD19-CAR-T細胞治療急性淋巴細胞白血病過程中，CAR-T細胞回輸后會在患者體內(nèi)大量擴增并清除白血病細胞，同時也清除正常B細胞，從而發(fā)生B細胞無能(B細胞無能能通過靜脈輸注免疫球蛋白來糾正)，B細胞隨著CAR-T細胞在體內(nèi)的消退而逐漸恢復(fù)至正常水平。如果B細胞無能發(fā)生在其他難以控制的靶點，其后果將很嚴重。例如HER2在幾個正常組織包括心臟和肺部血管中低水平表達。在采用抗HER2的CAR-T進行腫瘤治療時科內(nèi)對心臟和肺部造成損傷。

細胞因子風(fēng)暴臨床研究發(fā)現(xiàn)，CTL019和JCAR015均存在引發(fā)“細胞因子風(fēng)暴（cytokine?storms）”的風(fēng)險，也就是CAR-T細胞在識別殺傷腫瘤細胞的同時，釋放大量的炎癥因子，往往導(dǎo)致高燒、低血壓，甚至器官衰竭。對此，目前可采用類固醇藥物、血管加壓劑和其他的輔助方法治療。此外，已有報道，用托珠單抗（tocilizumab）抑制IL-6可有效控制副作用，而不影響T細胞的治療效果。

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